• Мы гарантируем достоверность предоставляемой информации
  • Мы гарантируем полноту предоставляемой информации
  • Мы гарантируем качество предоставляемых услуг

Описание: признаки и лечение синдрома Леннокса-Гасто

Синдром Леннокса-Гасто — эпилептический синдром, характеризующийся частыми, иногда серийными полиморфными приступами, отставанием в нервно-психическом развитии, резистентностью судорог к антиконвульсантной терапии, тяжелым прогрессирующим течением.

В 1939 г. F. Gibbs и соавт. впервые описали изменения ЭЭГ в виде диффузной медленной пик-волновой активности с частотой 2 Гц, которые были названы «вариант petit mal». В 1950г., W. Lennox, J. Davis, выделили сочетание эпилептических пароксизмов (тонических, атонических, мио- клонических, атипичных абсансов), как отдельный эпилептический синдром и сформулировали критерии диагноза. L. Sorel и соавт. в 1964 г. предложили для обозначения подобных пароксизмов термин «миокинетичеекая форма эпилепсии». Н. Gastaut и соавт. (1966) идентифицировали сочетание полиморфных пароксизмов и petitmal-изменений на ЭЭГ как нозологически самостоятельную форму эпилепсии. Позже для обозначения детской эпилептической энцефалопатии, проявляющейся разнообразными тоническими, атоническими, миоклоническими приступами, атипичными абсансами и диффузной пик-волновой активностью на ЭЭГ в межприступном периоде, стали применять термин «синдром Леннокса-Гасто». Синдром Леннокса-Гасто относится к генерализованным криптогенным или симптоматическим формам эпилепсии с возрастзависимым дебютом.

Синдром Леннокса-Гасто является относительно распространенной формой эпилепсии у детей. Данный синдром, по данным разных авторов, встречается в 3-10,7 % случаев среди всех вариантов эпилепсии детского возраста [BeaumanoirA., Dravet С., 1992].

 

Этиология.

 

Существует точка зрения об этиологической роли вирусов и иммунологических нарушений в развитии синдрома Леннокса-Гасто. В ряде случаев провоцирующими факторами развития заболевания являются вирусные инфекции [AicardiJ. etal., 1982] и вакцинация. У пациентов с синдромом Леннокса-Гасто описаны гаплотипы HLA 2А-В27 антигенов главного комплекса гистосовместимости, повышение содержания аллелей HLADR5 у 55 % больных и снижение содержания HLADR4 [Van-Engelen В. etal., 1994]. В 9,4-25 % (в среднем 20 %) случаев у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто указанной патологии предшествуют инфантильные спазмы либо другие судорожные пароксизмы. Y. Ohtsurka и соавт. (1991) выявили, что прогрессирование судорожного синдрома и глубокая степень задержки нервно-психического развития являются факторами, способствующими эволюции инфантильных спазмов в синдром Леннокса-Гасто.

Отягощенный по эпилепсии наследственный анамнез у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто встречается в 2,5-40 % случаев [Doose Н. etal., 1970; ChevrieJ., AicardiJ., 1972; BoniverH. etal., 1987].

Клиническая характеристика.

 

Дебют заболевания приходится на период от 1 года до 7 лет (в среднем 5 лет). Мальчики примерно вдвое чаще болеют, чем девочки [ChevrieJ. etal., 1972; ErbeG. etal., 1983]. Синдром Леннокса-Гасто характеризуется различными пароксизмами, отличающимися по частоте и характеру. Пароксизмы при синдроме Леннокса-Гасто наиболее часто возникают во время бодрствования, несколько реже при пробуждении, крайне редко при активном бодрствовании и во сне.

Различают криптогенные и симптоматические формы синдрома Леннокса-Гасто. Криптогенные формы характеризуются нормальным развитием ребенка до дебюта заболевания, симптоматические - наличием повреждения мозга и отставанием в нервно-психическом развитии до манифестации заболевания. Криптогенные и симптоматические формы синдрома Леннокса-Гасто составляют в среднем 15 и 75 % соответственно. Основные проявления синдрома Леннокса-Гасто при криптогенных и симптоматических формах представлены в табл.1 .

Таблица 1. Клинические признаки криптогенных и симптоматических форм синдрома Леннокса-Гасто [AicardiJ. etal., 1982; Tassinari С. etal., 1985; WolfP. etal., 1987]

Признак

Криптогенные формы

Симптоматические формы

Число случаев, %

10-20

60-80

Наиболее характерные пароксизмы

Миоклонические атипичные абсансы

Тонические, атонические

Неврологические симптомы:

 

 

до дебюта заболевания

Отсутствуют

Имеются

после дебюта заболевания

Возможны

Имеются

Умственная отсталость, %:

 

 

средней степени тяжести

78

18

тяжелая

22

72

 

Таблица 2. Характер различных пароксизмов при синдроме Леннокса-Гасто [Ward А. etal„ 1983; WolfP. etal., 1987]

Характер приступов

Число случаев, %

Характер приступов

Число случаев, %

Тонические

17—92

Атипичные абсансы

17—60

Атонические

26—56

Односторонние

9-22

Миоклонические

11—28

Сложные парциальные

7—10

Тонико-клонические

15

Клонические

9

 

 Синдром Леннокса-Гасто характеризуется различными типами пароксизмов, отличающимися по частоте и характеру проявлений (табл. 2).

Тонические приступы — кратковременные (от нескольких секунд до 1 мин, в среднем 10 с) пароксизмы, протекающие с нарушением сознания. Выделяют несколько вариантов тонических приступов: аксиальные, аксоризомелические, общие.

Аксиальные тонические пароксизмы проявляются резким, внезапным тоническим напряжением задней группы мышц шеи, спины и брюшных мышц. Вследствие тонического спазма изменяется поза и мимика больного: выпрямляется голова, открываются и остаются кратковременно фиксированными рот и глаза. Приступ сопровождается апноэ.

Аксоризомелические тонические пароксизмы проявляются преимущественным тоническим напряжением мышц проксимальных отделов верхних конечностей, что выражается в пожатии плечами и отведении предплечий.

Общие тонические судороги носят генерализованный характер. Наблюдается изменение позы больного: плечи отведены, предплечья полусогнуты, кулаки сжаты, ноги выпрямлены или находятся в положении тройного сгибания. При всех вариантах тонических приступов отмечаются вегетативные нарушения: тахикардия, апноэ, покраснение лица, цианоз, саливация, слезотечение. Симптомы вегетативной дисфункции могут быть столь выражены, что тонический приступ иногда расценивается как вегетативный пароксизм. Минимальные тонические спазмы, наблюдаемые во сне, следует дифференцировать от физиологического потягивания и зевоты.

Атонические приступы кратковременны (1-4с). Возможны генерализованные атонические пароксизмы, сопровождающиеся внезапным падением (dropattack), и локальные в виде «кивков», «клевков» головой или подгибания коленей. Вследствие частых падений при атонических приступах нередко наблюдаются травмы. При синдроме Леннокса-Гасто dropattack протекают мгновенно [Ikeno М. etal., 1993] в отличие от атонических типов пароксизмов при парциальных формах эпилепсии, когда внезапные падения носят более медленный характер (более 1с). Атонические приступы, протекающие по типу dropattack, следует дифференцировать от других эпилептических синдромов и патологических состояний (миоклонически- астатическая эпилепсия, псевдосиндром Леннокса-Гасто, острые нарушения мозгового кровообращения в вертебробазилярной системе, синкопальные состояния).

Миоклонические приступы характеризуются молниеносными (1-3с) подергиваниями мышечных групп. Миоклонии, как правило, двусторонние и симметричные, локализуются в проксимальных флексорных группах мышц верхних, реже нижних конечностей. В тех случаях, когда миоклонии возникают в нижних конечностях, пароксизм сопровождается внезапным падением. Характерной особенностью миоклоний при синдроме Леннокса-Гасто является их стереотипность. Миоклонические приступы следует дифференцировать от неэпилептического миоклонуса, при котором миоклонии нерегулярные, не носят симметричный и серийный характер, обычно провоцируются сенсорными стимулами - светом, звуком, прикосновением, часто наблюдаются во сне. Данный тип миоклонуса не сопровождается специфическими изменениями на ЭЭГ.

Атипичные абсансы - характеризуются кратковременным (5-30с) «застыванием», «оцепенением» и протекают с неполным нарушением сознания. В ряде случаев изменения сознания могут быть минимальными и клинически пароксизм не распознается. Возможно сочетание атипичных абсансов с двигательными тоническими феноменами, возникающими преимущественно в задней группе мышц туловища (ретропульсивные абсансы), или снижением мышечного тонуса (атонические абсансы).

Статус абсансов при синдроме Леннокса-Гасто наблюдается чаще, чем при истинной эпилепсии petitmal [Doose Н. etal., 1983]. Обычно статус абсансов возникает при пробуждении. Продолжительность статуса варьирует от нескольких часов до нескольких дней или недель.

Характерным признаком синдрома Леннокса-Гасто является умственная отсталость. При криптогенных формах нервно-психическое развитие не страдает до момента дебюта синдрома Леннокса-Гасто. Через 3-5 лет после манифестации заболевания отставание в нервно-психическом развитии наблюдается в 75-93 % случаев [Gastaut Н. etal., 1966; ChevrieJ. etal., 1972]. Нормальный интеллект у больных с синдромом Леннокса-Гасто наблюдается крайне редко. Отставание в нервно-психическом развитии проявляется задержкой или отсутствием усвоения новой информации и приобретения новых навыков. Т. Bauer и соавт. (1988) показали, что четверть пациентов с синдромом Леннокса-Гасто в подростковом возрасте имеют эмоциональные и социальные проблемы, половина больных не в состоянии полностью себя обслуживать, только шестая часть всех пациентов с синдромом Леннокса-Гасто абсолютно социально адаптирована. Нередки также нарушения поведения [AicardiJ. etal., 1982] в виде агрессивности, повышенной тревожности двигательной расторможенности.

 

Данные лабораторных и функциональных исследований.

 

На межприступной ЭЭГ, записанной во время бодрствования, выявляются аномалии у большинства пациентов в ранних стадиях. Отмечается замедление основной активности, ЭЭГ плохо структурирована, доминируют разряды «пик-медленная волна» в обеих гемисферах с частотой 2-2,5 Гц. Интермиттирующая фотостимуляция нетипична. Имеются противоречивые данные о характере изменений ЭЭГ-паттернов при синдроме Леннокса-Гасто во время сна. Согласно данным одних исследователей, циклическая организация биоэлектрической активности головного мозга остается нормальной. Другие отмечают уменьшение фазы быстрого движения глазного яблок [Horita Н. et а!., 1987; AmirN. etal., 1988]. Медленно-волновая фаза сна характеризуется распространенными полиспайковыми разрядами с частотой 10 Гц преимущественно в лобных отведениях. Кроме того, отмечаются диффузные спайки и комплексы «спайк-волна», тенденция к билатеральной синхронизации. ЭЭГ во время приступа взаимосвязана с характером эпилептических пароксизмов. Во время эпилептического статуса изменения электроэнцефалограммы нередко напоминают гипсаритмию.

При проведении ЭЭГ-исследования с использованием имплантированных электродов у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто М. Velasco и соавт. (1991) выявили эпилептическую активность в проекции центромедиального ядра таламуса.

Метод компьютерной томографии головного мозга является неспецифическим в диагностике церебральных нарушений при синдроме Леннокса-Гасто. При компьютерной томографии головного мозга, в 52-90 % случаев, обнаруживаются различные патологические изменения: диффузная атрофия подкорковых структур и коркового вещества с преимущественной локализацией атрофического процесса в лобной, височной областях; нормотензивная, главным образом внутренняя гидроцефалия; расширение субарахноидального пространства за счет гипоплазии лобных долей мозга; кальцификаты.

При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга в отдельных случаях выявлены диффузные нарушения нейрональной миграции в виде гетеротопии (синдром двойной коры) [Palmini А. etal., 1991; RicciS. etal., 1992], мультицистной энцефаломаляции [Ono Т. etal., 1991]. Описан случай сочетания туберозного склероза, синдрома Леннокса-Гасто и агенезии мозолистого тела [DeMarcoP. etal., 1992]. ь

При изучении утилизации глюкозы в мозговой ткани больных с синдромом Леннокса-Гасто методом позитронно-эмиссионной томографии J. Ferrendelli и соавт. (1987) выделили 4 метаболических подтипа данного заболевания: односторонний фокальный гиперметаболизм; односторонний диффузный гиперметаболизм; двусторонний диффузный гиперметаболизм; нормальный метаболизм. P. Chugani и соавт. (1987) выявили генерализованный гипометаболизм у пациентов с данной формой заболевания. С. Ferrie и соавт. (1996) обнаружили у половины больных фокальные зоны гипометаболизма.

J. Roger, С. Gambarelli-Dubois (1988) на материалах аутопсий и биопсий при микроскопическом исследовании выявили избирательные очаги некрозов в неокортексе, гиппокампе, таламусе и в 50 % случаев в мозжечке.

Дифференциальный диагноз. Синдром Леннокса-Гасто вследствие его полиэтиологичности и клинической гетерогенности в ряде случаев дифференцировать крайне сложно. Состояния, от которых следует дифференцировать синдром Леннокса-Гасто, могут быть неэпилептическимии эпилептическими.


НЕЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ 

Физиологические феномены:

- Потягивание;
- Зевота;
- Реакция испуга – вздрагивание;
- Доброкачественный ночной миоклонус (генерализованное вздрагивание при засыпании);
- Изменения ритма и частоты дыхания во сне.

Патологические феномены:

  • Ночные тонические спазмы;
  • Крампи;
  • Миоклонии при прогредиентной форме клещевого энцефалита;
  • Нарушения мозгового кровообращения в вертебробазилярной системе (приступы падения);
  • Миоклонии при токсической энцефалопатии (уремической);
  • Оливопонтоцеребеллярные дегенерации;
  • Миоклоническая мозжечковая диссенергия Ханта;
  • Эссенциальный миоклонус;
  • Неврозоподобные тики;
  • Палатинные миоклонии;
  • Карбамазепининдуцированные миоклонии

Поскольку миоклонии являются одним из основных клинических проявлений при синдроме Леннокса-Гасто, то в первую очередь дифференциальную диагностику необходимо проводить с эпилептическими синдромами, характеризующимися данным типом пароксизмов.

ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, СОЧЕТАЮЩИЕСЯ С МИОКЛОНИЧЕСКИМИ ПАРОКСИЗМАМИ

[Serratosa J. et а!., 1993]

Доброкачественные генерализованные эпилептические синдромы:

  • Доброкачественная миоклоническая эпилепсия раннего детскоговозраста;
  • Детская абсансная эпилепсия с легким миоклоническим компонентом;
  • Ювенильная миоклоническая эпилепсия.

Тяжелые миоклонические эпилептические синдромы с дебютом в детском возрасте:

  • Ранняя миоклоническая энцефалопатия;
  • Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия;
  • Синдром Веста;
  • Эпилепсия с миоклоническими абсансами;
  • Тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста;
  • Синдром Айкарди и другие пороки развития мозга;
  • Gmi-ганглиозидозы;
  • Ошг-ганглиозидозы;
  • Болезнь Гоше;
  • Болезнь Краббе;
  • Метахроматическая лейкодистрофия;
  • Недостаточность р-галактозидазы;
  • Болезнь Ниманна-Пика, тип А;
  • Ранний инфантильный цероидный липофусциноз;
  • Поздний инфантильный цероидный липофусциноз;
  • Болезнь Менкеса;
  • Сиалидоз;
  • Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS).

Прогрессирующие миоклонус-эпилепсии с дебютом у подростков и взрослых:

  • Ювенильный цероидный липофусциноз
  • Цероидный липофусциноз взрослых
  • Болезнь Лафора
  • Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия Унферрихта-Лундборга (балтийский миоклонус)
  • Гликопептидурия
  • Миоклонус-эпилепсия, «рваные красные волокна»

(синдром MERRF)

Epilepsiapartialiscontinua

Синдром Кожевникова

Синдром Расмуссена

Среди эпилептических синдромов, сочетающихся с миоклоническими пароксизмами, значительный процент составляют прогрессирующие миоклонус-эпилепсии. Как и синдром Леннокса-Гасто, прогрессирующие миоклонус-эпилепсии манифестируют преимущественно в детском возрасте и имеют прогрессирующее течение. Однако в сравнении с синдромом Леннокса-Гасто прогрессирующие миоклонус-эпилепсии характеризуются специфическими биохимическими и гистопатологическими изменениями (табл. 13.21).

Н. Doose (1985) предложил выделить из синдрома Леннокса-Гасто отдельную, нозологически самостоятельную форму эпилепсии. D. Wallace (1988) сформулировала основные диагностические критерии миоклонически-астатической эпилепсии. Дифференциальная диагностика синдрома Леннокса-Гасто и миоклонически-астатической формы эпилепсии представлена в табл. 3.

  

Таблица 3. Дифференциальная диагностика синдрома Леннокса—Гасто и прогрессирующих миоклонус-эпилепсий.

   

 

A-R – аутосомно-рецессивный, A-D – аутосомно-доминантный, MERRF – миоклонус-эпилепсия, рваные красные волокна.

 

Таблица 4. Дифференциальная диагностика синдрома Леннокса-Гасто и миоклонически-астатической формы эпилепсии [WallaceD. etal., 1988; AicardiJ. etal., 1988]

 

Клинические и нейрофизиологические признаки

Синдром Леннокса-Гасто

Миоклонически-

астатическая

эпилепсия

Неврологический статус

Энцефалопатия

Норма в 88 %

Наследственная отягощенность по судорогам

2,5-40 %

37 %

Тип пароксизмов:

Вторично- генерализованные

Первично-генерализованные

миоклонии

11-28 %

100 %

атонические (астатические)

26-56 %

100%

миоклонически-астатические

?

100 %

тонические

17—92 %

Редко, 30 %?

атипичные абсансы

17-60 %

Нет

абсансы с миоклоническим и/или атоническим компонентом

0

62%

генерализованные тоникоклоничес- кие пароксизмы

15-56 %

75 %

бессудорожный статус

3-60 %

34%

ЭЭГ:

нерегулярные быстрые спайки и волны

Иногда

Часто

медленные (2—3 Гц) спайки и волны

Всегда

Представлены в статусе

фокальные аномалии

Мультифокальные

Редко

Задержка нервно-психического развития

20—60 % при дебюте, увеличивается до 75—93 %

Норма до дебюта

 

Псевдосиндром Леннокса-Гасто (атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия) впервые описан J. Aicardi, J. Chevrie в 1982 г. Заболевание возникает в возрасте 2-6 лет, характеризуется атипичными абсансами, атоническими приступами, миоклониями, парциальными моторными пароксизмами, но никогда в отличие от истинного синдрома Леннокса-Гасто не бывает тонических судорог. При электроэнцефалографии определяются фокальные спайки или медленные волны в центротемпоральной области, симметричные комплексы «пик-волна». Прогноз относительно благоприятный.

Лечение. Лечение больных с синдромом Леннокса-Гасто является трудной задачей. Судорожные пароксизмы в 90 % случаев резистентны к различным комбинациям антиконвульсивных препаратов в адекватных терапевтических дозировках [Карлов В.А. и др., 1990; JohannessenS. etal., 1995]. В исследованиях последних лет показана высокая (51 %) эффективность монотерапии ламикталом больных с синдромом Леннокса—Гасто [Максутова Э.Л., Фрешер В., 1998; DuncanJ., 1998; Dulac О., 1998]. При неэффективности монотерапии ламикталом рекомендуется его сочетание с вальпроатом натрия (табл. 5).

При отсутствии эффекта комбинации ламиктала и вальпроата натрия целесообразно использование в качестве третьего препарата — фелбамата [Dulac О., 1998]. Следует отметить, что такие антиконвульсанты как фенобарбитал и вигабатрин в ряде случаев вызывают учащение тонических приступов и атипичных абсансов у больных с синдромом Леннокса—Гасто [GuerriniR. etal., 1997; BerkovicS., 1997]. В связи с этим больным с синдромом Леннокса—Гасто назначать фенобарбитал и вигабатрин не рекомендуется [Dulac О., 1998].

 

Таблица 5. Дозировка и способ применения ламиктала

Способ

применения

Дети от 2 до 12 лет

Старше 12 лет

1-я и 2-я недели

3-я и 4-я недели

поддерживающая доза

1-я и 2-я недели

3-я и 4-я недели

поддерживающая доза

Без вальпроата натрия

2 мг/кг (на 2 приема)

5 мг/кг (на 2 приема)

5—15 мг/кг (на 2 приема)

50 мг/сут

100 мг/сут(на 2 приема)

200—400 мг(на 2 приема)

В сочетании с вальпроатом натрия

0,2 мг/кг (на 2 приема)

0,5 мг/кг (на 2 приема)

1—5 мг/кг (на 1 или 2 приема)

25 мг через день

25 мг/сут

100—200 мг (на 1 или 2 приема)

 

 

 

 

 

 

 

 

В связи с резистентностью судорожных пароксизмов при синдроме Леннокса—Гасто часто приходится прибегать к применению нескольких препаратов. Наряду с представленной комбинацией вальпроат + ламиктал применяются другие сочетания: вальпроат + карбамазепин, вальпроат + клоназепам, вальпроат + этосуксимид, вальпроат + фелбамат и др. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что в ряде случаев при проведении политерапии возможно развитие дефицита карнитина у данных пациентов. Клинически данное состояние проявляется апатией, анорексией, гипотонией, летаргией. Основными факторами риска развития дефицита карнитина являются [DeVivoD.C. etal., 1998]:

  • задержка умственного развития,
  • ассоциированные неврологические нарушения,
  • недостаток карнитина в пище,
  • полифармакотерапия,
  • гипераммониемия.

Основной функцией карнитина, как известно, является транспорт жирных кислот с длинной углеродной цепью на внутреннюю мембрану митохондрий и соответственно участие в энергетических процессах на клеточном уровне. Более 90 % карнитина содержится в мышечных депо. Данная концентрация в скелетных мышцах в 70 раз превышает сывороточную концентрацию. Недостаточность карнитина следует рассматривать при снижении содержания в крови свободного карнитина или при изменении соотношения уровня ацилкарнитина к уровню свободного карнитина 0,4. При исследовании содержания карнитина у пациентов с эпилепсией G. Hug и соавт. (1991) получили результаты, свидетельствующие о развитии недостаточности карнитина при приеме различных противосудорожных препаратов. В 23 % случаев недостаточность карнитина отмечалась при приеме препаратов вальпроевой кислоты (VPA), 36 % — фенобарбитала (РВ), 12 % — фенитоина (РНТ), 8 % — карбамазепина (CBZ). Среди больных, получавших комбинации антиконвульсантов PB+CBZ, недостаточность карнитина отмечалась у 18 % больных, РВ+РНТ — у 37 %, VPA+CBZ — у 44 %. N. Zel- nik и соавт. (1995) установили прямую зависимость между дозой VPA препарата и снижением уровня карнитина.

Дефицит карнитина может носить как первичный, так и вторичный характер. Причиной дефицита карнитина могут быть недостаточное содержание его в пище, нарушения всасывания в кишечнике, дисфункция тканевого транспорта, повышенная экскреция почками, врожденные нарушения метаболизма.

Генез возникновения дефицита карнитина и возможная значимость в детерминации патологических нарушений у больных эпилепсией недостаточно ясны. Нами, как было отмечено ранее, у многих больных с синдромом Леннокса—Гасто выявлена недостаточность митохондриальных функций. Не исключено, что одной из главных причин нарушений функций митохондрий у больных с синдромом Леннокса—Гасто является дефицит карнитина, обусловленный длительным приемом антиконвульсантов.

Международным педиатрическим неврологическим советом (1996) рекомендуется пациентам, находящимся в группе риска развития дефицита карнитина и особенно детям в возрасте до 2 лет, получающим препараты вальпроевой кислоты, профилактическое назначение курса L-карнитина.

Основные показания к назначению L-карнитина [DeVivoD.C. etal., 1998]:

Обязательные:

  • VPA — индуцированная гепатотоксичность (внутривенно);
  • VPA — передозировка (внутривенно);
  • первичный врожденный дефект плазмалеммального транспорта карнитина.

Рекомендуемые:

  • специфические вторичные синдромы дефицита карнитина;
  • симптоматическая VPA-ассоциированная гипераммониемия;
  • хронические нефрологические синдромы;
  • дети в возрасте до 2 лет, принимающие препараты VPA;
  • дети с очаговой неврологической симптоматикой, получающие несколько антиконвульсантов;
  • пациенты, имеющие несколько факторов риска развития гепатоток- сичности (т.е. неврологические нарушения, плохое питание, хронические заболевания, политерапия антиконвульсантами);
  • пациенты с эпилепсией, получающие кетогенную диету, имеющие ги- покарнитинемию;
  • недоношенные дети, находящиеся на парентеральном питании;
  • пациенты после проведения гемодиализа. t

Рекомендуемыми способами терапии L-карнитином является назначение препарата peros в дозе 50—100 мг/кг/сут, до 3 г/сут, разделенной на 3— 4 приема. В случае возникновения метаболического криза рекомендуется внутривенное введение карнитина в дозе 150—500 мг/кг/сут.

Известен положительный эффект при лечении гормональными препаратами: глюкокортикоидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ), тиротропином [Matsumoto А. etal., 1987].

Одним из методов лечения больных резистентными формами эпилепсии, в частности с синдромом Леннокса—Гасто, является внутривенное введение препаратов иммуноглобулина [Gross-Tsur V. etal., 1993; TeminP. etal., 1997, 1998]. Впервые J. Pechadre и соавт. (1977) во Франции провели

лечение препаратами иммуноглобулина больных с резистентными формами эпилепсии. На фоне терапии у 7 из 10 больных было отмечено снижение частоты и тяжести судорожных приступов, улучшение электроэнцефалографической картины.

С момента первых исследований выполнена серия работ, в которых анализировался эффект внутривенного введения высоких доз иммуноглобулина при резистентных формах эпилепсий. Всеми авторами установлено положительное влияние иммунотерапии на течение заболевания.

В отделе психоневрологии и эпилептологии НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ нами проводилась иммунокорригирующая терапия препаратами иммуноглобулина для внутривенного использования 11 больных с синдромом Леннокса—Гасто. Препараты иммуноглобулина (октагам, сандоглобулин, иммуноглобулин, пентаглобин) назначались в виде 3 инъекций на 1, 15 и 36-й дни лечения внутривенно капельно по 200—400 мг/кг). Период наблюдения составил от 3 мес до 1 года. Полная клиническая ремиссия отмечена у 3 больных, значительное улучшение — у 6, отсутствие эффекта — у 2. Примечательно, что наилучший эффект наблюдался у пациентов в ранних стадиях болезни. Иллюстрацией может служить лечение высокими дозами иммуноглобулина двух братьев: одного в ранней стадии болезни, другого, болевшего в течение нескольких лет и безуспешно лечившегося антиконвульсантными препаратами.

Первое наблюдение

Больной В., 5 лет 11 мес, поступил в отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ с жалобами на ежедневные полиморфные судорожные пароксизмы, резистентные к антиконвульсантной терапии, двигательную расторможенность.

Anamnesisvitae. Мальчик от здоровых родителей. Матери к моменту беременности было 25 лет, отцу — 28 лет. Наследственность отягощена. Родной брат болен аналогичным заболеванием. У брата бабушки пробандов по отцовской линии отмечались судорожные пароксизмы в зрелом возрасте.

Мальчик от 1-й благоприятно протекавшей беременности. Роды срочные в головном предлежании, продолжительностью более 2 сут, с родовспоможением. При рождении масса тела 2900 г, длина 51 см. Закричал не сразу, к груди приложен на 2-е сутки, выписан из родильного дома на 5-е сутки. Ранний период развития без особенностей. Физическое развитие соответствует возрасту. Диатез до 2 лет. Вакцинация по возрасту.

Anamnesismorbi. Впервые в возрасте 3 лет 1 мес среди полного здоровья после перегрева на солнце возник приступ тонических судорог с потерей сознания. Приступ продолжался около 1 мин. Через 2 дня отмечался повторный эпизод с поворотом головы и глаз. Ребенку был назначен финлепсин. Данный препарат он получал в течение 8 мес без эффекта. Приступы возникали с эпизодичностью 1 раз в 2 нед. В 3 года 6 мес присоединились ежедневные тонические и атонические приступы, сопровождавшиеся падением назад. Во время сна стали отмечаться серийные приступы генерализованных миоклонических вздрагиваний. Мальчик неоднократно госпитализировался, получал различные комбинации антиконвульсантных препаратов, но без эффекта. К моменту поступления в отделение у ребенка отмечались приступы нарушения сознания, сопровождавшиеся внезапным падением вперед или назад; пароксизмы с поворотом головы и глаз вправо, тоническим напряжением рук и ног с заведением глаз вверх; миоклонические подергивания мышц лица, верхних и нижних конечностей. Приступы протекали серийно, через каждые 40—60 мин, в течение 2—3 дней, со светлым промежутком в 2 нед. Постоянно во время сна возникали мио- клонии по 20—40 раз за ночь. До госпитализации получал по месту жительства

антиконвульсантную терапию депакином в дозе 1000 мг/сут, клоназепам 9 мг/сут. Эффекта не отмечалось. Небольшая положительная динамика в виде уменьшения частоты приступов в течение 2 мес отмечалась при приеме ламикта- ла в дозе 100 мг/сут при сочетании с другими противосудорожными препаратами. Однако в последующем на фоне длительного приема нескольких препаратов возникли двигательная расторможенность, шаткость походки.

Данные объективного обследования. Соматический статус без патологических изменений. Неврологический статус: очаговые признаки поражения центральной нервной системы отсутствовали. Черепные нервы без патологии. Объем активных движений полный. Сухожильные рефлексы: с двуглавой, трехглавой мышц, коленный, ахиллов равномерны. Интеллект снижен.

Данные лабораторных и функциональных исследований. В общих и биохимических анализах крови патологических изменений не выявлено. При проведении общего анализа мочи выявлена протеинурия 0,033 г/л, лейкоцитурия 10—12 в поле зрения. Биохимический анализ крови: молочная кислота 2,3 ммоль/л, через 1 ч после нагрузки глюкозой 2,6 ммоль/л, через 3 ч 2,3 ммоль/л (контроль 2,0—2,4 ммоль/л); пировиноградная кислота 0,28 ммоль/л, через 1 ч после нагрузки 0,23 ммоль/л, через 3 ч 0,17 ммоль/л (контроль 0,17—0,32 ммоль/л). Иммунный статус: общее количество Т-лимфоцитов 59 % (контроль 60 %), Т-хелперов 54 % (контроль 40 %), Т-супрессоров — 5 % (контроль 20 %). Циркулирующие иммунные комплексы 0,100 (контроль <0,110 ед. отн. плотн.). Содержание IgA 1,4 г/л (контроль 1,26±0,31 г/л), IgM 0,94 г/л (контроль 0,87±0,24 г/л), IgG — 13,70 r/л (контроль 11,50±2,44 г/л), общий IgE — 130 нг/мл (контроль <58,3 нг/мл), общий комплемент — 4,5 (контроль 4,0—4,5).

Осмотр окулиста: глазное дно без особенностей. ЭКГ: ритм синусовый с незначительной аритмией. Нормальное положение электрической оси сердца. Незначительное нарушение процессов реполяризации в миокарде. Эхографическое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень, поджелудочная железа, желчный пузырь, почки без видимых нарушений.

Эхоэнцефалоскопия: ширина III желудочка 3,5 мм (контроль <5 мм), индекс правого бокового желудочка — 2,0 (контроль 1,8—2,3), левого бокового желудочка — 2,1 (контроль 1,8—2,3), величина пульсаций эхосигналов до 20 %. Смещения M-эха нет. ЭЭГ в межприступный период: эпилептическая активность регистрируется в виде групп острых колебаний, комплексов «пик-волна» 2—2,5 Гц по различным отведениям.

Патоморфологический анализ биоптата скелетной мышцы (проведен д-ром мед. наук проф. А.И. Клембовским, канд. мед. наук B.C. Сухоруковым, канд. мед. наук В.В. Невструевой): общие черты строения скелетной ткани соответствуют возрасту. Грубых изменений мышечных волокон и соединительной ткани не определяется. В отдельных группах волокон обнаружены региональные некрозы, мелкозернистые субсарколеммальные липидные включения. Распределение кальция и ферментов пероксисом без патологии. В 6 % волокон определяется умеренный феномен «рваных» красных волокон (RRF). Активность сукцинатде- гидрогеназы в норме. Активность цитохромоксидазы умеренно снижена. Заключение: данные патоморфологического исследования свидетельствуют об умеренных признаках митохондриальной недостаточности.

Диагноз. На основании клинической картины в виде полиморфизма судорожных пароксизмов (тонических, атонических, миоклонических), резистентности их к различным комбинациям антиконвульсантных препаратов, прогрессирования заболевания, специфических изменений на ЭЭГ был поставлен диагноз: синдром Леннокса—Гасто.

Лечение. На фоне антиконвульсантной политерапии (ламиктал в дозе 4 мг/кг в сочетании с депакином 60 мг/кг и клоназепамом 0,16 мг/кг) ребенок получал курс лечения внутривенным иммуноглобулином (сандоглобулин): 3 инъекции по 120 мг/кг. При наблюдении в течение 6 мес в клинической картине отмечена положительная динамика, выражавшаяся в полном контроле над тоническими и атоническими пароксизмами, улучшении поведения и восстановлении познавательных функций. Частота миоклонических пароксизмов уменьшилась.

 

Больной Д. (родной брат), 3 лет 8 мес, поступил в отделение психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ с жалобами на ежедневные судорожные приступы в виде «вздрагиваний», наличие в анамнезе генерализованного пароксизма атонического характера, двигательную расторможенность.

Anamnesisvitae. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей с токсикозом в первой половине. Срочные роды в головном предлежании. Продолжительность родов составила 3 ч. При рождении масса тела 3500 г, длина 53 см. Ранний период развития без особенностей. Физическое развитие соответствует возрасту. Отмечались аллергические реакции на цитрусовые и шоколад. Вакцинации по возрасту.

Anamnesismorbi. Впервые в возрасте 3 лет 7 мес среди полного здоровья возник приступ атонического характера, сопровождавшийся потерей сознания, продолжительностью около минуты. Через несколько дней появились миоклонические приступы, протекавшие сериями по 5—7 в каждой, возникавшие перед пробуждением и при засыпании. Мальчику по месту жительства был назначен депакин в дозе 300 мг/сут. Позитивного эффекта не отмечено.

Данные объективного обследования. Соматический статус без патологических изменений. Неврологический статус: очаговые признаки поражения центральной нервной системы отсутствовали. Черепные нервы без патологии. Объем активных движений полный. Сухожильные рефлексы: с двуглавой, трехглавой мышц, коленный, ахиллов равномерны. Интеллект в норме.

Данные лабораторных и функциональных исследований. В общих и биохимических анализах крови и мочи патологических изменений не выявлено. Биохимический анализ крови: молочная кислота 2,2 ммоль/л, через 1 ч после нагрузки глюкозой 2,3 ммоль/л, через 3 ч 1,9 ммоль/л (контроль 2,0—2,4 ммоль/л); пировиноградная кислота 0,23 ммоль/л, через 1 ч после нагрузки 0,23 ммоль/л, через 3 ч 0,23 ммоль/л (контроль 0,17—0,32 ммоль/л). Иммунный статус: общее количество Т-лимфоцитов 55 % (контроль 60 %), Т-хелперов 52 % (контроль 40 %), Т-супрессоров 3 % (контроль 20 %). Содержание IgA 0,5 г/л (контроль 1,26±0,31 г/л), IgM 0,6 г/л (контроль 0,87±0,24 г/л), IgG 11,30 г/л (контроль 11,50±2,44 г/л), IgE общий 85 нг/мл (контроль <13,2 нг/мл).

Осмотр окулиста: глазное дно без особенностей. ЭКГ: ритм синусовый, правильный. Нормальное положение электрической оси сердца. Эхографическое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень, поджелудочная железа, желчный пузырь, почки без видимых нарушений.

Эхоэнцефалоскопия: ширина III желудочка 4 мм (контроль <5 мм), индекс бокового желудочка 2,3 (контроль 1,8—2,3), левого бокового желудочка 2,2 (контроль 1,8—2,3), величина пульсаций эхосигналов до 40 %. Смещения М-эха нет. ЭЭГ в межприступный период: эпилептическая активность регистрируется в виде отдельных острых колебаний, комплексов «пик-волна» с частотой 2—2,5 Гц.

Патоморфологический анализ биоптата скелетной мышцы (проведен д-ром мед. наук проф. А.И. Клембовским, канд. мед. наук B.C. Сухоруковым, канд. мед. наук В.В. Невструевой): общие черты строения скелетной мышечной ткани соответствуют возрасту. Грубых изменений мышечных волокон и соединительной ткани не определяется. В отдельных группах волокон обнаружены мелкозернистые субсарколеммальные липидные включения. Распределение кальция и ферментов пероксисом без патологии. В 8 % волокон определяется умеренный феномен «рваных» красных волкон (RRF). Активность сукцинатдегидрогеназы в норме. Активность цитохро- моксидазы снижена. Заключение: данные патоморфологического исследования свидетельствуют об умеренных признаках митохондриальной недостаточности.

Диагноз. На основании клинической картины в виде полиморфизма судорожных пароксизмов, относительной резистентности их к антиконвульсантным препаратам, прогрессирования заболевания, специфических изменений на ЭЭГ был поставлен диагноз: синдром Леннокса—Гасто.

Лечение. На фоне антиконвульсантной терапии препаратом вальпроевой кислоты депакином в дозе 27 мг/кг/сут получил курс лечения внутривенным иммуноглобулином (октагам): 3 инъекции по 310 мг/кг. После лечения отмечен удовлетворительный эффект. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес приступов не было, улучшились память, внимание, поведение.

 

Определенные перспективы, вероятно, имеет терапия, направленная на соррекцию энергетического метаболизма. Проведенные ранее совместно с отделом патоморфологии МНИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ руководитель — д-р мед. наук проф. А.И. Клембовский) исследования зиоптатов скелетных мышц показали, что при синдроме Леннокса—Гасто дмеет место определенная недостаточность митохондрий скелетных мышц [TeriiinP. etal., 1996]. Об этом красноречиво свидетельствовали и измене- яия содержания пирувата и лактата в крови у многих пациентов, и наличие феномена RRF. Данные изменения явились предпосылкой для применения в комплексной терапии препарата «Цито-мак» (Германия), а также таких препаратов, как лемонтар, коэнзим Q 10 и др. Нами показано также, что цито-мак перспективен и как препарат «прикрытия» в случаях смены терапии. При его назначении сравнительно легко осуществляется отмена даже гаких препаратов, как антелепсин.

В отдельных исследованиях установлен позитивный эффект хирургических методов лечения при данном заболевании, в частности каллозото- мии [AndermannF. etal., 1988]. Отмечается положительная динамика в клинической картине при применении кетогенной диеты [Prasad А. etal., 1996].

Диетические мероприятия применялись для лечения эпилепсии с древнейших времен. В V веке до н.э. Гиппократ описал больного эпилепсией, у которого приступы полностью прекратились под действием голодания. Гален полагал, что диета играет важную роль в этиологии эпилепсии. В дальнейшем многие врачи обращали внимание на тот факт, что голодание может способствовать возникновению временной ремиссии у больных эпилепсией.

В 1921 г. R.М. Wilder впервые высказал предположение, что диета с высоким содержанием жиров и низким содержанием белков и углеводов напоминает эффект голодания, при котором отмечается выраженная продукция кетоновых тел. В последующем было показано, что подобная диета способствует купированию приступов у ряда больных эпилепсией. Диетотерапия стала менее популярной с появлением новых высокоэффективных антиконвульсантов. Однако кетогенная диета является одним из альтернативных методов лечения больных с резистентными формами эпилепсий, в частности синдрома Леннокса—Гасто. Существует 2 вида кетогенной диеты.

  1. Классическая диета.

Состав: насыщенные жирные кислоты с длинной цепью — 87 %, углеводы — 6 %, белки — 7 %.

  1. МСТ-диета (medium-chaintriglycerides — триглицериды со средней длиной углеродной цепи) [Huttenlocher В., 1971].

Состав: триглицериды со средней длиной цепи — 60 %,

насыщенные жирные кислоты с длинной цепью — 11 %, белки — 10 %, углеводы — 19 %.

Доказана эффективность обоих видов кетогенной диеты у больных с резистентными формами эпилепсий, особенно при инфантильных спазмах, синдроме Леннокса—Гасто, миоклонических формах эпилепсий [Prasard А.etal., 1996]. Вместе с тем механизм действия кетогенной диеты при эпилепсии уточнен недостаточно. Предполагается, что антиконвульсантный эффект кетогенной диеты может быть обусловлен следующими факторами:

  • кетозом вследствие накопления кетоновых тел;
  • ацидозом, сочетающимся с кетозом;
  • изменениями водно-электролитного баланса;
  • изменениями концентрации липидов в мозге.

Побочные эффекты кетогенной диеты изучены в единичных исследованиях. Установлено, что вследствие значительного накопления кетоновых тел возможны сонливость и гипогликемия. В ряде случаев наблюдаются тошнота, рвота, желудочно-кишечные расстройства. При сочетании кетогенной диеты с вальпроевой кислотой имеется риск развития митохондриальной дисфункции [Prasad А. etal., 1996].

Прогноз. Прогноз синдрома Леннокса—Гасто весьма серьезен. Заболевание является одной из наиболее тяжелых форм эпилепсии детского возраста. Наличие выраженных нарушений нервно-психического развития, очаговых неврологических симптомов и резистентность к анти- конвульсантной терапии способствует глубокой инвалидизации больных. По мнению большинства исследователей [ErbeG. etal., 1983; SpencerS. etal., 1984; OgumiH. etal., 1996], прогноз данного заболевания зависит от возраста, в котором появились первые клинические симптомы, этиологии, характера судорожных пароксизмов. Особенно неблагоприятен прогноз при симптоматических формах синдрома Леннокса—Гасто, дебюте заболевания в период до 3-летнего возраста, тонических судорогах (табл. 6).

Установлено, что в 80 % случаев синдром Леннокса—Гасто трансформируется в другие варианты эпилепсии: мультифокальные, сложные парциальные приступы [Kurokawa Т. etal., 1980; WolfP. etal., 1987; YagiK. etal., 1996]. Возможные исходы синдрома Леннокса—Гасто представлены в табл. 7.

Таблица 6. Факторы, влияющие на прогноз синдрома Леннокса— Гасто [AicardiJ. etal., 1982, 1986; WolfP. etal., 1987, в модификации]

 

 

Фактор

Прогноз

относительно благоприятный

неблагоприятный

Этиология:

  • криптогенные формы

--- симптоматические формы

+

+

Возраст проявления первых клинических симптомов

7—11 лет

1—4 года

Характер приступов

Миоклонические, атипичные абсансы

Тонические, атонические

Длительность заболевания

2—6 лет

Более 7 лет

Частота медленных пик-вол- новых комплексов на ЭЭГ

Выше 1,5—2 Гц

Менее 1,5 Гц



Таблица 7. Возможные исходы синдрома Лен» нокса—Гасто (по данным AicardiJ. и соавт., 1980; Tassinari С. и соавт., 1985)

Исход

Число случаев, %

Благоприятный:

37,6

редкие парциальные приступы

20,4

очаговые неврологические симптомы или психические нарушения

Не уточнено

Неблагоприятный:

62,4

мультифокальная эпилепсия

15,5

генерализованные судорожные пароксизмы

Не уточнно

частые сложные парциальные приступы

Не уточнено

синдром Леннокса—Гасто у взрослых

46,9

В большинстве случаев (62,4 %) исход синдрома Леннокса—Гасто неблагоприятен. Резистентность к антиконвульсантам обусловливает прогрессирующее снижение интеллекта, развитие эпилептического статуса, разнообразные осложнения, возникающие на фоне приема высоких доз противосудорожных препаратов.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Карлов В.А.Эпилепсия.— М.: Медицина, 1990.— 336 с.

Максутова Э.Л., Фрешер В.Психофармакотерапия эпилепсии,— Берлин: Блэквелл Виссеншафтс-ферлаг, 1998,— 180 с.

Темин П.А., Якунин Ю.А., Никанорова М.Ю.Актуальные вопросы детской эпилепто- логии//Рос. вестн. перинат. и педиатр,— 1995.— № 3,— С. 2—7.

Темин П.А.Судорожные состояния у детей (факторы риска, диагностика, лечение, профилактика): Лекция//Приложение к журн. Рос. вестн. перинатол. ипедиатр,— М., 1997.— 68 с.

Dulac О.Strategy of AED treatment in children//Epilepsia.— 1998.— Vol. 39 (suppl. 2).— P. 14.

Epilepticsyndromes in infancy, childhood and adolescence/Eds Roger J., Bureau М., Dravet C. et al.— London: John Libbey, 1992.— 418 p.

Feme C., Maisey М., Cox T. et al.Focal abnormalities detected by 18FDG PET in epileptic encephalopathies//Arch. Dis. Child.— 1996,— Vol. 75,— N 2.— P. 102—107. Fitzgerald L., Stone J., Hughes J. et al.The Lennox-Gastaut syndrome: electroencephalographic characteristics, clinical correlates, and follow-up studies//Clin. Electro- enceph.- 1992.- Vol. 23.- N 4.- P. 180-189.

Fukushima K., Fujiwam Т., Yagi K., Seino M.Drop attacks and epileptic syndromes//Jap.

J. Psychiatry Neurol.— 1993.— Vol. 47,— N 2,— P. 211—216.

Gross-Tsur V, Shalev R., Kazir E. et al.Intravenous high-dose gammaglobulins for intractable childhood epilepsy//Acta Neurol. Scand,— 1993,— Vol. 88,— N 3.— P. 204— 209.

Halasz P Runs of rapid spikes in sleep: a characteristic EEG expression of generalized malignant epileptic encephalopathies. A conceptual rewiew with new pharmacological data//Epilepsy Res. Suppl.— 1991.— Vol. 2.— N 1.— P. 49—71.

Hauser W.A.The prevalence and incidence of convulsive disoders in children//Epilep- sia.— 1994,— Vol. 35 (suppl. 2).— P.^l—6.

Johannessen S., Gram L., Sillanpaa М., Tomson T.Intractable lffc)ilepsy.— Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd., 1995.— 267 p.

Kalviainen R., Keranen Т., Riekkenen P.Place of newer antiepileptic drugs in the treatment of epilepsy//Drugs.— 1993.— Vol. 46,— N 6,— P. 1009—10

 

Рейтинг@Mail.ru
Copyright © transfarma.ru (TRANSFARMA) 2017 Все права защищены